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Sibylle Muster

Um festzustellen, ob spezifische Mutationsmuster in Diagnose- und Rückfallproben von NPM1mut-Verlust-Pts einen Einfluss auf die Genexpression haben, haben wir RNA-Seq durchgeführt. Die Expression von 28.922 Genen über nachweisbaren Expressionswerten (>1 in mindestens einer Probe gelesen) wurde in einem paarweisen Ansatz zwischen Diagnose (n = 5) und Rückfall (n = 5) NPM1mut-Verlustproben verglichen. Daraus ergaben sich 2141 differenziell exprimierte Gene (p -0,05) (Abb. 5a und Zusatzdaten 4). Unter diesen identifizierten wir HOXA10, HOXB6 und MEIS1, eine NPM1mut zugeordnete Honobox (HOX) Expression Signature19, die in Diagnoseproben stark exprimiert wurde, was in NPM1mut-Verlustrückfallproben nicht zu sehen war. McKerrell, T. et al. Leukämie-assoziierte somatische Mutationen treiben unterschiedliche Muster der altersbedingten klonalen Hämopoese an. Cell Rep.

10, 1239–1245 (2015). Eisen, M. B., Spellman, P. T., Brown, P. O. & Botstein, D. Cluster analyse and display of genom-wide expression patterns. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 14863–14868 (1998).

Bei einem Rückfall wurde eine Verschiebung des Mutationsmusters in 76 Pkt. (59%, Zusatztabelle 2) festgestellt. Während NPM1mut in 11 Pkt. (9%) verloren ging, blieb DNMT3Amut in 79 von 83 Pkt. (95%) und war somit die stabilste Mutation bei Rückfall. Sechzehn von 40 Pkt (40%) hatte die identische FLT3-ITD, während 14 Pkt (35%) zeigte einen deutlichen FLT3-ITD-Klon, der durch eine Änderung der ITD-Länge angezeigt wird, und 10 Punkte (25%) flT3-ITD bei einem Rückfall verloren. In 23 von 128 Fällen (18%) wurde der Gewinn eines FLT3-ITD-Klons festgestellt. In ähnlicher Weise waren FLT3-TKDmut und NRASmut ziemlich instabil und verloren in 16 von 22 Pkt (73%) und 15 von 23 Punkten (65%). Im Gegenteil, IDH1mut und IDH2mut waren relativ stabil, mit Persistenz der Diagnosemutation in 25 von 29 Pkt (86%) für IDH1mut und 21 von 24 Pkt (88%) für IDH2mut.

Bei MLL-PTD, ASXL1mut, TP53mut und RUNX1mut hatte keiner der Punkte mit NPM1mut-Verlust eine Mutation bei der Diagnose; Bei einem Rückfall erhielten jedoch vier Punkte eine MLL-PTD, eine einen ASXL1mut und drei einen RUNX1mut (Abb. 1 und Ergänzende Abb. 1). Da das Mutationsmuster auf eine ausgeprägte Biologie in Pts mit NPM1mut-Verlust hinwies, waren wir daran interessiert zu sehen, ob diese Punkte in Bezug auf ihr klinisches Ergebnis unterscheiden. Tatsächlich hatten NPM1mut-Verlust-Pts eine signifikant längere Remissionsdauer als pts mit anhaltendem NPM1mut. Die mediane Zeit bis zum Rückfall in den 11 NPM1mut-Verlust-Pts betrug 30 Monate [95% Konfidenzintervall (CI), 21 Monate – nicht erreicht] im Vergleich zu 8 Monaten in 95 Pts, die den NPM1mut bei einem Rückfall aufrechterhielten (95% CI, 7 Monate—10 Monate; p = 0,0004, zweiseitiger Log-Rank-Test; Abb. 7). Im Einklang mit unserem vorherigen Bericht7 reagierten Die NPM1mut-Verlust-Pts schlecht auf die Bergungs-Chemotherapie; hier erreichten nur 2 von 11 Pkt.

eine zweite vollständige Remission (CR), während 58 von 96 (60%) NPM1mut persistente Pts mit verfügbaren klinischen Daten erreichten eine zweite CR (p = 0,008, Fishers genauer Test). Um zu untersuchen, ob mutierte Gene ähnliche biologische Pfade in Diagnose- und Rückfallproben stören, führten wir Gen-Set-over-Repräsentationsanalysen in NPM1mut-Verlust und NPM1mut persistente Pts zu beiden Zeitpunkten durch.

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